Tháng 9 năm 1520, trên đường trở về kinh, Vũ Tông đi qua Thanh Giang Phố muốn bắt chước ngư dân đánh cá mua vui, do vui chơi quá đà nên bị ngã xuống nước, may mắn được mọi người xung quanh kịp thời vớt lên. Tuy không bị chết đuối nhưng khi về kinh, ông đã đổ bệnh nặng.

Năm 1521, ngày 20 tháng 4, Vũ Tông chết trong Báo phòng, hưởng dương 30 tuổi. Do vua không có con nối dõi, lại không chỉ định ai kế vị nên các đại thần đã căn cứ theo Hoàng Minh tổ huấn đưa con trai của Hưng vương Chu Hữu Nguyên, theo vai vế là em họ ông, là Chu Hậu Thông (朱厚熜), khi ấy 14 tuổi được lên kế vị. Quần thần tôn Chu Hậu Thông đăng cơ, tức Minh Thế Tông, niên hiệu là Gia Tĩnh. Thế Tông dâng miếu hiệu cho ông là Vũ Tông (武宗), thụy hiệu là Thừa Thiên Đạt Đạo Anh Túc Duệ Triết Chiêu Đức Hiển Công Hoằng Văn Tư Hiếu Nghị Hoàng đế (承天达道英肃睿哲昭德显功弘文思孝毅皇帝), an táng ở Khang lăng (康陵).